Năm 18 tuổi, Lý Minh Thuận 2 lần sang Singapore tìm kiếm vận may và sinh kế bằng số tiền dành dụm từ hồi học phổ thông và những công việc như bồi bàn, khuân vác, bán hàng... Một cơ may đến với anh khi tham gia cuộc thi tìm kiếm diễn viên Tài hoa tân tú, ban đầu đơn giản vì lý do tài chính. Bất ngời xảy ra khi anh nhận giải Á quân cuộc thi và từ đó mở ra sự nghiệp điện ảnh.
Chỉ 2 năm sau, anh được bầu chọn vào ngôi vị Nam diễn viên chính xuất sắc nhất tại lễ trao giải điện ảnh Star Awards năm 1997 của Singapore với vai diễn trong bộ phim The Price Of Peace. Một năm sau đó, Lý Minh Thuận tiếp tục tỏa sáng bên cạnh "ngọc nữ" Phạm Văn Phương trong bộ phim truyền hình Return of the Condor Heroes (Thần điêu đại hiệp) và nhận được đề cử Nam diễn viên nổi tiếng nhất của tập đoàn giải trí MediaCorp do khán giả bình chọn.
Kể từ năm 1998 đến nay, hầu như năm nào anh cũng có mặt ở vị trí số 1, số 2 trong top 10 ngôi sao đắt giá nhất Singapore. Được xếp vào danh sách có thu nhập cao nhất Singapore, trở thành nhân vật có tiếng trong giới giải trí, nhưng anh được đánh giá là người sống giản dị, dân dã và vẫn duy trì quan hệ với những người bạn thuở hàn vi.
Ngoài vai trò một diễn viên, Lý Minh Thuận cũng tham gia sản xuất, và phát triển sự nghiệp âm nhạc. Năm 1999, anh đã thu âm một số ca khúc chính thức trong các bộ phim truyền hình của tập đoàn giải trí MediaCorp.