Ông nội của Hồng Nhung là họa sĩ Lê Văn Ngoạn; ông ngoại là nhà ngôn ngữ học Đới Xuân Ninh; bố cô là dịch giả Lê Văn Viện. Cô có họ hàng xa với ca sĩ cùng thời, Bằng Kiều (gọi bằng chú). Hồng Nhung vẫn được gia đình và bạn bè gọi thân thiết với cái tên trìu mến: Bống.
Bố mẹ Hồng Nhung chia tay khi cô chưa đầy 2 tuổi. Vì bố cô là con một nên khi chia tay, ông đã kiên quyết nhận nuôi Hồng Nhung. Từ đó, cô sống với bố và ông bà nội nhưng những ngày cuối tuần thì đến thăm mẹ. Năm 1983, Hồng Nhung có tên trong danh sách những học sinh giỏi toàn thành phố, được Thủ tướng Phạm Văn Đồng tặng bằng khen. Đồng thời cũng là học sinh giỏi toàn diện 7 năm liền và tốt nghiệp PTCS với số điểm 36/40, từng được cử đi thi học sinh giỏi Văn cấp thành phố rồi đi thi Học sinh giỏi Quốc gia.
Hồng Nhung tốt nghiệp khoa Tiếng Anh của Đại học Khoa học và Xã hội Nhân Văn Thành phố Hồ Chí Minh.
Năm 10 tuổi, Hồng Nhung thi tuyển vào đội Họa mi của Cung Văn hóa Thiếu nhi Hà Nội và trở thành thành viên của đội Họa mi. Năm 11 tuổi, Hồng Nhung được tới Đài Tiếng nói Việt Nam thu thanh bài hát đầu tiên: 'Lời chào của em' và biểu diễn trong Đội nghệ thuật Măng non Hà Nội. Bản thu thanh đó được gia đình Hồng Nhung lưu giữ đến tận bây giờ và vẫn được cả gia đình thi thoảng mang ra nghe lại. Sau đó, Hồng Nhung trở thành đại diện thiếu nhi của Thủ đô Hà Nội được đi lưu diễn nước ngoài, trở thành giọng hát thiếu nhi được yêu mến tại Hà Nội lúc bấy giờ.
Năm 15 tuổi, cô đoạt Huy chương vàng 'Hội diễn chuyên nghiệp toàn quốc' tại Hải Phòng với 'Diều ơi cho em bay' của Nguyễn Cường. Khoảng hơn 1 năm sau, Hồng Nhung gặp nhạc sỹ Quang Vinh, gia nhập Đoàn ca nhạc nhẹ Trung ương và bắt đầu bước vào con đường ca hát chuyên nghiệp và nhanh chóng trở thành một hiện tượng nhạc trẻ bấy giờ. Năm 1987, được chọn đi thi 'Giọng hát hay Hà Nội', lúc đó cô mới học năm thứ nhất hệ trung cấp ở Trường nghệ thuật Hà Nội và giành giải nhất với ca khúc 'Nhớ về Hà Nội'. Tháng 9 năm 1991, Hồng Nhung đoạt giải nhất 'Đơn ca nhạc nhẹ toàn quốc lần thứ 2' với các ca khúc 'Hãy đến với em' (Duy Thái), 'Vì sao anh không đến' (Từ Huy) và 'Nothing compares to you' (Sinead O'Connor).
Ngoài 20 tuổi theo bố vào Sài Gòn, Hồng Nhung may mắn gặp gỡ nhạc sĩ Trịnh Công Sơn và tạo nên một mối nhân duyên âm nhạc vô cùng đẹp đẽ sau này và cũng là bước ngoặt quan trọng làm thay đổi cuộc đời âm nhạc của Hồng Nhung, có ảnh hưởng mạnh mẽ đến cá tính âm nhạc và con đường âm nhạc của Hồng Nhung sau này.